Em 1955, um médico americano chamado Harry Eagle fez uma descoberta surpreendente sobre células cancerosas crescendo em um prato: elas exigiam quantidades ridículas de glutamina. Sem esse produto químico, as células parariam de crescer e acabariam morrendo, apesar de terem todos os outros requisitos conhecidos para a vida.
A glutamina é um aminoácido, uma das 20 moléculas que as células se unem em proteínas. É rico no elemento nitrogênio e pode ser decomposto para fornecer esse elemento para a montagem de outras moléculas, como o DNA.
O vício das células cancerígenas em glutamina tem tentado há muito tempo os biólogos do câncer como um potencial calcanhar de Aquiles para o tratamento da doença.
Você ouve muito menos sobre glutamina do que sobre açúcar, o outro nutriente que as células cancerosas tendem a consumir em abundância. Mas é tão importante quanto.
“As células dependem da glutamina de muitas maneiras”, diz Natasha Pavlova , bioquímica que estuda o metabolismo do câncer no laboratório do presidente e CEO da MSK, Craig Thompson, no Sloan Kettering Institute . “Não está apenas envolvido na produção de nucleotídeos de DNA e outras moléculas, mas também atua como moeda para pagar a importação de outros aminoácidos para a célula”.
O vício das células cancerígenas em glutamina tem tentado há muito tempo os biólogos do câncer como um potencial calcanhar de Aquiles para o tratamento da doença.
Talvez cortando o fornecimento deste aminoácido, pode-se matar de fome as células cancerosas. Inconvenientemente, as células normais também precisam de glutamina. Portanto, as drogas que afetam os níveis de glutamina em todo o corpo são muito tóxicas para serem usadas como terapia contra o câncer.
Mas à medida que os cientistas aprendem mais sobre como as células cancerígenas usam a glutamina, eles esperam encontrar outras maneiras de direcionar seletivamente a dependência específica do câncer, poupando as células normais.
Glutamina: um aminoácido essencial não essencial
A dependência do câncer de glutamina é, na verdade, um tanto surpreendente. A glutamina é tecnicamente um aminoácido não essencial. Ao contrário dos aminoácidos essenciais, que as células não podem produzir por conta própria e devem obter dos alimentos que ingerimos, as células podem sintetizar facilmente a glutamina a partir de outros materiais iniciais. Mas as outras virtudes da glutamina a tornam única.
“O que há de especial na glutamina é que todos os outros aminoácidos não essenciais podem ser produzidos a partir dela, mas outros aminoácidos não essenciais não podem substituir a glutamina”, explica o Dr. Pavlova. Também é fundamental para várias vias bioquímicas que as células cancerígenas usam para construir novas partes celulares.
A necessidade de glutamina do câncer é tão grande que alguns oncogenes causadores de câncer alteram a quantidade que as células absorvem e digerem. Um dos mais conhecidos, o gene MYC , promove o câncer em parte aumentando o acesso das células cancerosas a um suprimento constante de glutamina. As células com um gene MYC amplificado produzem mais da enzima que converte a glutamina em seus produtos a jusante. Essas células tornam-se essencialmente viciadas na amplificação de MYC .As células são dependentes da glutamina de muitas maneiras.Natasha Pavlovabioquímico
Mutações nos genes IDH1 e IDH2 , que também alteram a forma como os produtos de glutamina são usados em uma célula, são comuns em certos tipos de câncer cerebral e leucemia .
Essa alta demanda por glutamina significa que os suprimentos dela dentro de um tumor geralmente são bastante baixos. No entanto, as células cancerosas ainda conseguem crescer lá. Como?
Isso sugere que as células têm formas alternativas de complementar seu suprimento de glutamina, diz o Dr. Pavlova.
Uma dessas adaptações que ela e seus colegas vêm estudando é um aumento na quantidade da enzima glutamina sintetase, que produz glutamina a partir de outros materiais de partida, como a glicose.
Seus colegas do laboratório Thompson e colaboradores da Universidade de Princeton e da Universidade de Nova York (NYU) também descobriram que as células cancerígenas podem engolir as células vizinhas e eliminar seus nutrientes para a glutamina.
Privação direcionada
A adaptabilidade das células cancerígenas na aquisição de nutrientes, mesmo quando são escassos, faz com que qualquer abordagem simples para cortar o suprimento de glutamina do câncer provavelmente falhe.
No entanto, existem abordagens possíveis. Uma delas é bloquear especificamente a importação de glutamina pelas células tumorais. Algumas pesquisas sugerem que o transportador de proteína que as células tumorais usam para importar glutamina é diferente daquele que as células normais usam, e que esse transportador é mais abundante nas células tumorais. Esses transportadores específicos de câncer podem ser um bom alvo para drogas que impediriam que as células satisfaçam sua correção.
A dependência das células cancerígenas da glutamina também pode servir de base para adaptar terapias a pessoas específicas. Um produto de aminoácido dependente da glutamina é a glutationa. Este importante antioxidante celular neutraliza substâncias químicas perigosas chamadas espécies reativas de oxigênio e até mesmo certas drogas.
“A glutationa se liga à droga e meio que a sinaliza para ser removida da célula”, explica a Dra. Pavlova.
Estudos de pesquisadores da NYU mostraram que os tumores de câncer de pulmão com certas mutações genéticas são muito dependentes da glutationa. Interferir no seu uso (através de medicamentos chamados inibidores da glutaminase) pode ser uma abordagem de tratamento potencial.
Vários ensaios clínicos em andamento estão combinando essas drogas que alteram a glutamina com inibidores do checkpoint imunológico ou com inibidores da sinalização do receptor de tirosina quinase, o principal sinal que diz às células para adquirir nutrientes e crescer.Sem açúcar, sem câncer? Um olhar sobre as provasMuito tem sido escrito sobre a relação entre açúcar e câncer. A maioria está errada.
Usos de diagnóstico
Além das possibilidades terapêuticas, há também oportunidades diagnósticas. Da mesma forma que o amor do câncer pela glicose serve como base para os exames de FDG-PET, sua dependência da glutamina pode servir como outra ferramenta diagnóstica valiosa. Seria particularmente útil para tumores cerebrais.
As varreduras de PET são menos úteis para monitorar tumores cerebrais primários ou tumores que se espalharam para o cérebro de outras partes do corpo porque o próprio cérebro absorve muita glicose. Uma varredura baseada em glutamina permitiria que os médicos diferenciassem as células cancerígenas das células cerebrais normais.
As equipes de pesquisa da MSK estão buscando ativamente essa abordagem.
Nenhuma correção dietética
Uma abordagem para o câncer de fome de glutamina que quase certamente falhará são as mudanças na dieta.
“Não podemos alterar facilmente os níveis de glutamina com a dieta porque o corpo parece estar fazendo um bom trabalho em manter o nível em uma concentração muito constante”, diz o Dr. Pavlova. “A única vez que os níveis de glutamina caem é durante trauma intenso ou sepse, o que não é algo que você gostaria de replicar.
“Pelo menos com a glicose podemos dizer: ‘Tente evitar picos de glicose comendo alimentos com baixo índice glicêmico’ e assim por diante”, acrescenta ela. “Mas com a glutamina, é muito mais complicado fazer recomendações úteis.”
